Ενα «εργαλείο» που ερμηνεύει το πώς επηρεάζουν βιολογικά τον οργανισμό μας οι γενετικές ποικιλομορφίες οι οποίες αυξάνουν τον κίνδυνο για νόσους αναπτύχθηκε από διεθνή ομάδα με ελληνική συμμετοχή ανοίγοντας τον δρόμο για εξατομικευμένες θεραπείες.

Γιατί αυτό είναι σημαντικό; θα ρωτήσουμε όλοι εμείς οι κοινοί θνητοί και ευλόγως. Διότι οι ίδιες γενετικές ποικιλομορφίες έχουν διαφορετικές λειτουργίες σε διαφορετικά κύτταρα και είναι σημαντικό να δούμε πώς επιδρούν σε κάθε ιστό ώστε να μπορέσουμε αναλόγως να δημιουργήσουμε τις κατάλληλες εξατομικευμένες θεραπείες. Το πρόγραμμα GTEx λοιπόν, τα πρώτα αποτελέσματα του οποίου μόλις δημοσιεύθηκαν στην επιθεώρηση «Science», υπόσχεται – και όλα δείχνουν ότι θα το επιτύχει – να φωτίσει τη βιολογία των γενετικών ιδιαιτεροτήτων του καθενός μας σώζοντας από σοβαρές νόσους όπως ο καρκίνος, οι καρδιοπάθειες και ο διαβήτης.

Ενας «διερμηνέας» της βιολογίας των γονιδίων μας και συγκεκριμένα των γενετικών ποικιλομορφιών που προδιαθέτουν σε νόσους γεννήθηκε για πρώτη φορά μέσα από μια διεθνή συνεργασία με έντονο το ελληνικό στοιχείο. Το νέο «εργαλείο», ένα… Google Translator σχετικά με το πώς επηρεάζουν βιολογικά τον οργανισμό μας όλες αυτές οι γενετικές ποικιλομορφίες που κατά καιρούς ακούμε ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για διαφορετικές ασθένειες, είναι τόσο υποσχόμενο ώστε παρουσιάστηκε μέσα από σειρά δημοσιεύσεων στο τεύχος της έγκριτης επιθεώρησης «Science» που κυκλοφόρησε προχθές, Παρασκευή.

Ο κ. Δερμιτζάκης εξηγεί ότι σήμερα οι περισσότερες γενετικές μελέτες σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης νόσων μάς πληροφορούν συχνά-πυκνά για το ότι «η τάδε γενετική ποικιλομορφία φάνηκε να προδιαθέτει π.χ. για διαβήτη και η δείνα για καρδιοπάθειες. Μάλιστα πολλές φορές αναφέρεται ότι “βρέθηκε το γονίδιο του διαβήτη” ή μιας άλλης νόσου, γεγονός που είναι λάθος, αφού στην πραγματικότητα συνήθως δεν ξέρουμε το γονίδιο, αλλά και όταν το ξέρουμε, απλώς μιλούμε για μια γενετική παραλλαγή ενός γονιδίου, μια αλλαγή στον “συλλαβισμό” στο γονίδιο σε σύγκριση με το φυσιολογικό». Σε κάθε περίπτωση, σύμφωνα με τον καθηγητή, όλες αυτές οι μελέτες δεν δείχνουν τίποτα παραπάνω από μια στατιστική συσχέτιση. «Δεν μας λένε τι ακριβώς συμβαίνει στο κύτταρο εξαιτίας της γενετικής αυτής παραλλαγής. Αυτό όμως είναι το ζητούμενο αν θέλουμε να μετατρέψουμε τη θεωρία σε πράξη, αν θέλουμε να καταλάβουμε τι συμβαίνει βιολογικά στον οργανισμό εξαιτίας μιας γονιδιακής προδιάθεσης οδηγώντας τελικώς σε μια νόσο».

Πώς έγιναν δυνατά τα αδύνατα

Πριν από μερικά χρόνια ωστόσο και συγκεκριμένα το 2007 ξεκίνησε η συζήτηση για να γίνει το… impossible possible. Μια μεγάλη ομάδα ειδικών διαφορετικών κέντρων με συντονιστές το Ινστιτούτο Broad του ΜΙΤ και του Πανεπιστημίου Χάρβαρντ, καθώς και το Πανεπιστήμιο της Γενεύης, έβαλαν μπρος την ιδέα, η οποία άρχισε να υλοποιείται περίπου τρία χρόνια αργότερα με κεντρική χρηματοδότηση των Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ [National Institutes of Health, NIH – και επισημαίνουμε το «κεντρική χρηματοδότηση» καθώς αυτή προέκυψε από τον κεντρικό προϋπολογισμό των ΝΙΗ (common fund) εξαιτίας της τεράστιας επίδρασης που το πρόγραμμα φαίνεται ότι μπορεί να έχει ενάντια σε μια ευρεία γκάμα νόσων].

Ο καθηγητής διευκρινίζει ότι η συλλογή των πολύτιμων ιστών που ήταν απαραίτητοι για ανάλυση έγινε (και συνεχίζει να γίνεται αφού δείγματα θα συλλέγονται ως το τέλος του έτους ώστε να εμπλουτιστεί στον μέγιστο δυνατό βαθμό αυτή η «τράπεζα» γνώσης για τους επιστήμονες και τελικώς ζωής για όλους μας) από άτομα κλινικώς νεκρά. «Η συλλογή γίνεται αποκλειστικώς σε κέντρα των ΗΠΑ από άτομα υγιή που έχουν κριθεί κλινικώς νεκρά κυρίως εξαιτίας σοβαρών τραυματισμών. Εννοείται ότι στο πλαίσιο της διαδικασίας τηρούνται όλοι οι ηθικοί  κανόνες, γίνεται συζήτηση με τους συγγενείς των θυμάτων και λαμβάνεται η έγκρισή τους για τη λήψη των ιστών. Οι ιστοί που συλλέγονται έχει διασφαλιστεί προηγουμένως ότι δεν θα φανούν χρήσιμοι για δωρεά σε άλλους ανθρώπους που τους έχουν ανάγκη».

Μετά τη συλλογή των ιστών – απώτερος στόχος είναι να συγκεντρωθούν ιστοί από συνολικά 900 άτομα, με δείγμα 30-40 ιστών κατ’ άτομο – γίνεται ανάλυση τόσο του RNA του κάθε δείγματος όσο και του DNA του ατόμου. «Πρόκειται για μια δύσκολη και λεπτομερή διαδικασία η οποία χάρη στις νέες τεχνολογίες που επιτρέπουν πολλαπλές αναλύσεις ταυτοχρόνως διαρκεί περί τις τρεις ως τέσσερις ημέρες για να λάβουμε το “προφίλ” όλων των ιστών του κάθε ατόμου» περιγράφει ο κ. Δερμιτζάκης, ο οποίος με την ομάδα του έχει ενεργό ρόλο στη στατιστική ανάλυση των ευρημάτων.

Οι πρώτοι καρποί

Να εξηγήσουμε προτού προχωρήσουμε ότι το γενετικό «αποτύπωμα» κάθε κυττάρου είναι το ίδιο – αυτό σημαίνει ότι σε γενικό πλαίσιο όλα τα κύτταρα, όπως διευκρινίζει ο έλληνας ερευνητής, έχουν το ίδιο DNA. Ωστόσο, δεν χρησιμοποιούνται όλες οι περιοχές του κάθε γονιδίου από όλους τους τύπους κυττάρων. «Για παράδειγμα, αυτό που κάνει ένα νεφρικό κύτταρο διαφορετικό από ένα ηπατικό κύτταρο είναι το ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται σε αυτό και πόσο ενεργά είναι».

Προκειμένου να «αιχμαλωτιστούν» και να καταγραφούν λοιπόν για πρώτη φορά οι διαφορές στη βιολογία των γονιδιακών παραλλαγών και τελικώς στη λειτουργία των διαφορετικών ιστών, οι ερευνητές του προγράμματος GTEx χρησιμοποίησαν μια μεθοδολογία η οποία ονομάζεται ανάλυση eQTL (expression quantitive trait locus) ώστε να εκτιμήσουν το πώς οι γενετικές παραλλαγές επιδρούν στη δραστηριότητα των γονιδίων. Στο πλαίσιο της ανάλυσης eQTL μελετάται η σχέση μεταξύ μιας γενετικής παραλλαγής σε μια συγκεκριμένη τοποθεσία στο γονιδίωμα και του επιπέδου δραστηριότητας ενός γονιδίου σε έναν συγκεκριμένο ιστό. Ενας από τους στόχους του μεγάλου προγράμματος GTEx είναι να εντοπιστούν eQTLs για όλα τα γονίδια και να εκτιμηθεί αν αυτά έχουν επίδραση σε πολλαπλούς τύπους ιστών.

Εχουν ήδη ανιχνευθεί από την πιλοτική ανάλυση που έδωσε τα πρώτα αποτελέσματά της γενετικές παραλλαγές που εμφανίζουν κοινή δραστηριότητα σε διαφορετικούς τύπους ιστών. Μάλιστα, σύμφωνα με τα ευρήματα των ερευνητών, σχεδόν τα μισά eQTLs που αφορούσαν γονίδια τα οποία κωδικοποιούν για πρωτεΐνες ήταν ενεργά και στους εννέα τύπους ιστών που μελετήθηκαν. Οπως ανέφερε σχολιάζοντας τα νέα στοιχεία η κυρία Κριστίν Αρντλι, εκ των κύριων συγγραφέων της μελέτης μαζί με τον κ. Δερμιτζάκη, διευθύντρια του Κέντρου Ανάλυσης και Συντονισμού στο Εργαστήριο GTEx του Ινστιτούτου Broad, «η ανάλυσή μας έδειξε έναν αρκετά μεγάλο αριθμό γενετικών ποικιλομορφιών οι οποίες ήταν κοινές σε διαφορετικούς ιστούς ενώ την ίδια στιγμή υπήρχαν υπο-ομάδες γενετικών ποικιλομορφιών που φάνηκε να αφορούν μόνο συγκεκριμένους ιστούς».

Ιδια παραλλαγή, διαφορετική επίδραση

Συνολικά οι ερευνητές εντόπισαν περί τα 10.300 eQTL στα γονίδια των ιστών που εξέτασαν. Εκτιμούν ότι η σύγκριση των eQTL που αφορούσαν συγκεκριμένους ιστούς και τη σύνδεσή τους με γενετικές νόσους μπορεί να προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με το ποιοι ιστοί σχετίζονται περισσότερο και με ποιες ασθένειες.

Ο κ. Δερμιτζάκης λέει ότι, τουλάχιστον σε αυτή τη φάση του πιλοτικού προγράμματος, «ξεδιπλώνεται» η ανάπτυξη όλων των αναλυτικών μεθόδων που θα δείχνουν στο μέλλον πότε μπορούμε να πούμε ότι μια γενετική ποικιλομορφία έχει επίδραση σε έναν ιστό και όχι σε έναν άλλον. «Τώρα χτίζουμε μέσα από τις μελέτες που παρουσιάζουμε το στατιστικό μοντέλο. Προσπαθούμε να ανακαλύψουμε ποια γενετική ποικιλομορφία επηρεάζει την έκφραση ποιου γονιδίου, ποιοι και πόσοι ιστοί επηρεάζονται, αλλά και να καταλάβουμε σε ποιον ή ποιους ιστούς δρουν οι γενετικές ποικιλομορφίες που έχει ήδη βρεθεί από προηγούμενες μελέτες ότι σχετίζονται με ασθένειες. Θέλουμε να καταλάβουμε ποιοι ιστοί επηρεάζονται από κάθε γενετική ποικιλομορφία αλλά και το ποσοστό συμμετοχής του κάθε ιστού σε ό,τι αφορά τον γενετικό κίνδυνο για εμφάνιση νόσων. Η ερμηνεία της βιολογικής δράσης των γενετικών ποικιλομορφιών θα μας δώσει τελικά τη δυνατότητα να ερμηνεύσουμε τις γενετικές αιτίες πολλών νόσων». Για να καταλάβουμε όλοι καλύτερα τι εννοεί ο καθηγητής, ιδού ένα παράδειγμα που εκείνος δίνει.

Σε ένα έμφραγμα «συμμετέχουν» ιστοί που ο καθένας σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό αποτελεί έναν αναπάντεχο (τουλάχιστον για τους πολλούς) εκλυτικό παράγοντα του επεισοδίου. «Το έμφραγμα συμβαίνει στην καρδιά. Ωστόσο οι αιτίες που οδηγούν σε αυτό το αποτέλεσμα πηγάζουν κυρίως από τη συμμετοχή άλλων ιστών, π.χ. του ηπατικού που παράγει χοληστερόλη, τα υψηλά επίπεδα της οποίας αποφράσσουν τις αρτηρίες ή του λιπώδους που όταν αυξάνεται πολύ σε περιπτώσεις παχυσαρκίας αποτελεί επίσης παράγοντα κινδύνου για καρδιακό επεισόδιο. Ετσι είναι πολύ σημαντικό να ανακαλύψουμε ποιοι ιστοί συντελούν βιολογικά στην εμφάνιση ενός προβλήματος και σε τι βαθμό ο καθένας». Και αυτό δεν ισχύει μόνο για το έμφραγμα αλλά για πλήθος νόσων. Σε δηλώσεις του σχετικά με τη μελέτη ο διευθυντής του προγράμματος από το Εθνικό Ερευνητικό Ινστιτούτο για το Ανθρώπινο Γονιδίωμα (NHGRI) των ΗΠΑ Τζεφ Στρουγουίνγκ τόνισε ότι οι επιστήμονες που μελετούν το άσθμα ή τον καρκίνο του νεφρού θα ενδιαφέρονταν σημαντικά να κατανοήσουν πώς οι διαφορετικές γενετικές ποικιλομορφίες επιδρούν στους πνεύμονες, στους νεφρούς ή σε άλλα όργανα.

Προς εξατομικευμένες θεραπείες

Σύμφωνα με τον κ. Δερμιτζάκη, το πολλά υποσχόμενο πρόγραμμα GTEx αποτελεί ένα πρώτο «μεταφραστικό εργαλείο» των γενετικών ποικιλομορφιών στη λειτουργία του οργανισμού.«Εχουμε μια κοινή έννοια, το γονιδίωμα, το οποίο εκφράζεται μέσα από διαφορετικές γλώσσες, τους ιστούς. Κάθε ιστός ερμηνεύει με τη δική του διάλεκτο το γονιδίωμα και εμείς προσπαθούμε να μάθουμε τώρα αυτές τις διαλέκτους για να μιλήσουμε όσο πιο… άπταιστα μπορούμε τη γλώσσα της βιολογίας του σώματός μας που ενίοτε το καθιστά ευάλωτο σε διαφορετικές νόσους» λέει γλαφυρά.

Ο έλληνας ερευνητής μάς πληροφορεί ότι θα ακολουθήσουν άλλα δύο κύματα δημοσιεύσεων σχετικά με το τεράστιο αυτό πρόγραμμα – το πρώτο πιθανότατα ως το τέλος του έτους και το δεύτερο σε ενάμισι-δύο χρόνια από σήμερα. Ηδη πάντως το «πιλοτικό» κύμα που σας παρουσιάσαμε σήμερα δείχνει ότι ένα νέο… αεράκι φυσά πλέον στην αχανή «θάλασσα» της γενετικής ανάλυσης σχετικά με την προδιάθεση του πληθυσμού σε ασθένειες και τη βιολογία των ιστών η οποία παίζει καθοριστικό ρόλο στην εκδήλωση αυτών των ασθενειών. Ελπίζουμε στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον η νέα αυτή πολύτιμη γνώση να μετατραπεί σε ένα ευεργετικό «τσουνάμι» που θα φέρει στην ακτή (στην περίπτωσή μας δεν είναι άλλη από τα κέντρα που ασχολούνται με την κλινική πράξη βοηθώντας ασθενείς) αποτελεσματικότερες θεραπείες για πλήθος νόσων.

Πηγή : tovima.gr